TỔNG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ THUỐC CHO BỆNH COVID-19

(26-04-2020)
James M. Sanders; Marguerite L. MonogueTomasz Z. Jodlowski et al
JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019
Tóm tắt
Đại dịch toàn cầu COVID-19 đã  trở thành cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng lớn nhất toàn cầu kể từ dịch cúm năm 1918, mang lại một thách thức chưa từng có, trong việc phải nhanh chóng tìm ra các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả.
Theo kết quả bước đầu từ các nghiên cứu, trong đó có hơn 300 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đang được gấp rút tiến hành, remdesivir tỏ ra có triển vọng nhất, với hoạt tính in-vitro mạnh kháng SARS-CoV-2. Oseltamivir không được chứng minh là có hiệu quả, và các corticosteroid cũng không được khuyến cáo. Bằng chứng lâm sàng hiện tại không ủng hộ việc dùng các chất ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin ở bệnh nhân COVID-19.
Phương pháp
Tổng kết thực hiện qua PubMed bằng cách xem xét các bài báo tiếng Anh đã xuất bản tính đến ngày 25/3/2020. Thuật ngữ tìm kiếm bao gồm coronavirushội chứng hô hấp cấp tính nặng do coronavirus2019-nCoVSARS-CoV-2SARS-CoV, MERS-CoV và COVID-19 kết hợp với điều trị thuốc. Có tổng số 1315 bài báo. Do thiếu RCT, nên tổng kết bao gồm cả báo cáo ca bệnh, loạt bệnh và bài viết tổng quan. 
SARS-CoV-2. Mục tiêu về thuốc và virus học
SARS-CoV-2 có vỏ là các RNA chuỗi đơn, xâm nhập vào tế bào thông qua protein cấu trúc (S) gắn với thụ thể enzym chuyển angiotensin 2 (ACE2). Các bước trong vòng đời của virus là mục tiêu tiềm năng cho thuốc điều trị nhằm tác động vào cơ chế xâm nhập của virus và con đường điều biến miễn dịch.  

 Các thử nghiệm lâm sàng đang thực hiện
Thuật ngữ tìm kiếm COVID hoặc Coronavirus hoặc SARS-COV-2 trên Clinical Trials.gov đã cho ra 351 thử nghiệm, với 291 thử nghiệm chuyên về COVID-19 kể từ ngày 2/4/2020. Trong số 291 thử nghiệm này, có 109 (bao gồm cả những thử nghiệm mới bắt đầu, đang thực hiện hoặc đã hoàn thành) về liệu pháp thuốc COVID-19 ở bệnh nhân người lớn. 
Đánh giá về các thuốc tái sử dụng được chọn
Một số thuốc trước đây được dùng trong điều trị SARS và MERS cũng chứng tỏ có hiệu quả với COVID-19. Dưới đây là hoạt tính in vitro và kinh nghiệm lâm sàng đã công bố của một số thuốc tái sử dụng hứa hẹn nhất.
Chloroquin and Hydroxychloroquin
Chloroquin và Hydroxychloroquin được sử dụng từ lâu trong phòng chống sốt rét và bệnh viêm mạn tính như lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp (RA). Thuốc cũng có tác dụng điều biến miễn dịch thông qua ức chế sản sinh Cytokin và ức chế hoạt động của Autophagy và Lysosomal trong tế bào vật chủ. 
Một nghiên cứu nhãn mở gần đây của Pháp trên 36 bệnh nhân (20 ở nhóm Hydroxychloroquin và 16 ở nhóm chứng) cho thấy độ đào thải virus được cải thiện với Hydroxychloroquin 200 mg, sau mỗi 8 giờ so với bệnh nhân nhóm chứng được chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn. Việc phối hợp Azithromycin và Hydroxychloroquin ở 6 bệnh nhân dẫn đến đào thải virus vượt trội (6/6, 100%) so với điều trị bằng Hydroxychloroquin đơn thuần (8/14, 57%).
Liều dùng Chloroquin để điều trị COVID-19 là 500 mg uống 1 hoặc 2 lần/ngày. Khuyến cáo về liều dùng Hydroxychloroquin cho SLE thường là 400 mg uống/ ngày. Một nghiên cứu dược học khuyến cáo liều tối ưu cho Hydroxychloroquin trong điều trị COVID-19 là 400 mg 2 lần/ngày sau đó là 200 mg 2 lần/ngày. Cần nghiên cứu thêm để xác định liều tối ưu cho COVID-19.
Lopinavir/ Ritonavir và thuốc kháng retrovirus khác
Lopinavir/ Ritonavir, vốn được FDA chấp thuận điều trị HIV, được chứng minh có hoạt tính in vitro với Coronavirus mới nhờ ức chế protease giống chymotrypsin-3. Không có dữ liệu in vitro về tác dụng của Lopinavir/ Ritonavir cho SARS-CoV-2. 
Phác đồ liều dùng Lopinavir/ Ritonavir được nghiên cứu và sử dụng phổ biến nhất điều trị COVID-19 là 400 mg/100 mg 2 lần/ngày trong tối đa 14 ngày. Tác dụng phụ của Lopinavir/ Ritonavir gồm rối loạn tiêu hóa (28%) và nhiễm độc gan (2-10%). Ở bệnh nhân COVID-19, các tác dụng phụ có thể nặng hơn do điều trị phối hợp hoặc do nhiễm virus vì 20​​-30% bệnh nhân COVID-19 bị tăng Transaminase.
Các thuốc kháng retrovirus khác, bao gồm thuốc ức chế protease và thuốc ức chế chuyển chuỗi integrase có tác dụng chống SARS-CoV-2. Mô hình tế bào in vitro đã chứng minh hoạt động của darunavir với SARS-CoV-2. Không có dữ liệu lâm sàng trên người về COVID-19 với các loại thuốc này, nhưng một RCT về Darunavir/ Cobicistat ở Trung Quốc đang được tiến hành.
Ribavirin
Ribavirin - chất tương tự guanin - ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA virus.  Tuy nhiên, hoạt tính kháng SARS-CoV in vitro còn hạn chế và cần nồng độ cao (ví dụ: liều 1,2 g đến 2,4 g uống mỗi 8 giờ) và phải điều trị kết hợp. Ribavirin gây độc tính huyết học phụ thuộc liều nặng. Liều cao trong các thử nghiệm SARS dẫn đến thiếu máu huyết tán ở hơn 60% bệnh nhân. Ribavirin cũng là một chất gây dị tật và chống chỉ định trong thai kỳ.
Dữ liệu hiện có không đủ kết luận về tác dụng của ribavirin đối với các nCoV khác, và độc tính đáng kể của thuốc khiến nó có ít giá trị trong điều trị COVID-19.  Chỉ có một số ít dữ liệu lâm sàng về tác dụng của Ribavirin cho SARS-CoV-2, tức là vai trò điều trị của thuốc phải được ngoại suy từ dữ liệu về nCoV khác.
Thuốc kháng virus khác
Oseltamivir, một chất ức chế Neuraminidase được phê duyệt để điều trị cúm, không có tài liệu chứng minh hoạt tính in vitro với SARS-CoV-2. Thuốc không có vai trò trong điều trị COVID-19 khi đã loại trừ được cúm.
Umifenovir (còn được gọi là Arbidol) là một chất kháng virus tái sử dụng hứa hẹn hơn với cơ chế hoạt động độc đáo nhắm vào liên kết protein S/ACE2 và ức chế tổng hợp màng của vỏ virus. Liều hiện tại 200 mg uống mỗi 8 giờ đối với bệnh cúm đang được nghiên cứu để áp dụng cho COVID-19.   
Một số tác nhân khác
Interferon-α và -β đã được nghiên cứu cho nCoVs, với interferon β có hoạt tính kháng MERS. Một số thuốc điều biến miễn dịch khác có hoạt tính invitro hoặc có cơ chế đích ức chế SARS-CoV-2, bao gồm Baricitinib, Imatinib, Dasatinib và Cyclosporin. Tuy nhiên, không có dữ liệu trên người hoặc động vật để khuyến nghị sử dụng cho COVID-19.
Nitazoxanid, là chất chống giun sán có hoạt tính kháng virus phổ rộng và tương đối an toàn. Nitazoxanid đã được chứng minh có hoạt tính kháng virus in vitro với MERS và SARS-CoV-2. Hoạt tính kháng virus, tác dụng điều biến miễn dịch và đặc tính an toàn của Nitazoxanid cần được nghiên cứu thêm như là một lựa chọn điều trị cho SARS-CoV-2.
Camuler mesylate, thuốc được Nhật Bản chấp thuận điều trị viêm tụy, có tác dụng in vitro ngăn chặn nCoV xâm nhập tế bào thông qua việc ức chế protease serine của vật chủ TMPRSS2. Cơ chế mới này cung cấp một mục tiêu thuốc bổ sung cho nghiên cứu trong tương lai.
Tổng quan về các thuốc nghiên cứu được chọn
Remdesivir
Remdesivir, tên chính thức là GS-5734, là một tiền chất monophosphat chuyển hóa thành chất tương tự hoạt tính C. Hiện nay, Remdesivir là một liệu pháp tiềm năng hứa hẹn cho COVID-19 do hoạt tính in vitro mạnh, phổ rộng với một số nCoV, bao gồm SARS-CoV-2. Liều hiện tại đang được nghiên cứu là 200 mg liều duy nhất, sau đó là truyền 100 mg mỗi ngày. Viện Y tế quốc gia đang tài trợ một thử nghiệm mù kép, ngẫu nhiên, có đối chứng placebo để làm sáng tỏ hiệu quả của Remdesivir so với chăm sóc hỗ trợ. Vì kết quả từ RCT có thể dự đoán được, nên việc đưa thuốc này vào điều trị COVID-19 có thể được xem xét. Hiện thuốc cũng chưa được FDA chấp thuận.
Favipiravir
Favipiravir, trước đây gọi là T-705, là một tiền chất của Nucleotid purin, favipiravir ribofuranosyl-5′-triphosphate. Thuốc ức chế RNA polymerase, ngăn chặn sự nhân lên của virus. Liều dùng khác nhau được đề xuất dựa trên loại nhiễm trùng. Liều khuyến nghị (2400-3000 mg mỗi 12 giờ × 2 liều) sau đó là liều duy trì (1200-1800 mg mỗi 12 giờ). Thuốc tác dụng phụ nhẹ và được dung nạp tốt, mặc dù còn ít tài liệu về tác dụng phụ với liều cao. 
Liệu pháp bổ sung
Hiện tại, khi chưa có liệu pháp nào được chứng minh hiệu quả thực sự với SARS-CoV-2, thì cơ sở của điều trị bệnh COVID-19 vẫn là chăm sóc hỗ trợ, từ quản lý ngoại trú có triệu chứng đến hỗ trợ chăm sóc toàn diện. Tuy nhiên, có 3 phương pháp điều trị bổ sung được đặc biệt chú trọng, đó là Corticosteroid, Anticytokin hoặc chất điều biến miễn dịch, và liệu pháp Immunoglobulin.
Corticosteroid
Lý do sử dụng corticosteroid là do nó làm giảm các đáp ứng viêm có thể dẫn đến tổn thương phổi và suy hô hấp cấp tính (ARDS). Tuy nhiên, lợi ích này có thể bị lấn át bởi tác dụng phụ, bao gồm chậm đào thải virus và tăng nguy cơ nhiễm trùng thứ phát. Một phân tích meta năm 2019 gồm 10 nghiên cứu quan sát với 6548 bệnh nhân viêm phổi do cúm đã thấy Corticosteroid có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong và nguy cơ nhiễm trùng thứ phát cao gấp 2 lần.
Các chất điều biến miễn dịch hoặc kháng Cytokin
Sinh lý bệnh của tổn thương phổi và cơ quan khác xảy ra do phản ứng miễn dịch làm tăng giải phóng Cytokin, hoặc bão Cytokin. Các kháng thể đơn dòng chống IL-6 về mặt lý thuyết có thể làm giảm quá trình này và cải thiện kết quả lâm sàng.
Tocilizumab, một chất đối kháng thụ thể IL-6 kháng thể đơn dòng, được FDA chấp thuận để điều trị RA và hội chứng giải phóng Cytokin sau liệu pháp tế bào T của thụ thể kháng nguyên chimeric. Một số RCT về Tocilizumab, đơn thuần hoặc kết hợp, ở bệnh nhân COVID-19 viêm phổi nặng đang được tiến hành ở Trung Quốc và thuốc này được đưa vào hướng dẫn điều trị quốc gia Trung Quốc hiện nay. 
Sarilumab, một chất đối kháng thụ thể IL-6 khác được phê duyệt cho RA, đang được nghiên cứu trong thử nghiệm đa trung tâm, mù kép, pha 2/3 cho bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 nặng. Ngoài ra, còn có các kháng thể đơn dòng hoặc các chất điều biến miễn dịch khác bao gồm Bevacizumab, Fingolimod và Eculizumab.
Liệu pháp miễn dịch
Một liệu pháp bổ trợ tiềm năng khác cho COVID-19 là sử dụng huyết thanh hoặc globulin tăng miễn dịch. Một nghiên cứu quan sát năm 2009 ở 93 bệnh nhân cúm A H1N1 nặng, trong đó có 20 người được dùng huyết thanh hồi phục, cho thấy nhóm huyết thanh có tỷ lệ tử vong giảm so với nhóm không dùng (20% so với 54,8%; P =0, 01). 
Các nghiên cứu đã được công bố ở Trung Quốc bao gồm loạt ca bệnh đầu tiên với 5 bệnh nhân COVID-19 nặng được điều trị bằng huyết thanh người khỏi hoặc loạt ca bệnh gồm 3 bệnh nhân COVID-19 điều trị bằng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch liều 0,3-0,5g /kg/ngày trong 5 ngày. Vào ngày 24 tháng 3 năm 2020, FDA đã đưa ra hướng dẫn khẩn cấp về áp dụng thuốc thử nghiệm và sàng lọc tìm người cho huyết thanh sau khi khỏi COVID-19. 
Khuyến nghị và kinh nghiệm điều trị lâm sàng hiện nay
Hướng dẫn hiện nay của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh về chăm sóc lâm sàng cho bệnh nhân mắc COVID-19 (kể từ ngày 7/3/2020) nhấn mạnh rằng không có phương pháp điều trị đặc hiệu nào cho COVID-19; và tránh dùng Corticosteroid trừ khi chỉ định vì nguyên nhân khác. 
Tương tự, hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hiện nay (kể từ ngày 13/3/2020) nhấn mạnh vai trò của chăm sóc hỗ trợ dựa trên mức độ nặng của bệnh. Không nên sử dụng Corticosteroid toàn thân thường quy trong điều trị viêm phổi do virus, ngoài các thử nghiệm lâm sàng. WHO gần đây đã công bố kế hoạch thực hiện một thử nghiệm lớn (Megatrialal) trên toàn cầu gọi là SOLIDARITY với thiết kế thử nghiệm thực, gồm các ca bệnh xác nhận được chia ngẫu nhiên vào nhóm chăm sóc chuẩn hoặc 1 trong 4 nhóm điều trị tích cực (Remdesivir, Chloroquin hoặc Hydroxychloroquin, Lopinavir/ Ritonav, hoặc Lopinavir/ Ritonavir kết hợp với interferon-β) dựa trên các thuốc hiện có của địa phương.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727?fbclid=IwAR1Seb2pJmH-i8u8qlungyC4Oao54eGIjw-sxU8PoTSW-nkhqb6YXKr-71M
Lược dịch: BS. Lê Thị Kim Trang
Bệnh viện Phục hồi chức năng Hà Nội

 
Các tin khác